Immunité

L’organisme humain est confronté en permanence à l’agression de microorganismes pathogènes ou opportunistes, de substances chimiques délétères ou encore de cellules anormales qu’il a lui-même produit. Afin de maintenir son homéostasie, il dispose d’un système immunitaire apte en théorie à développer différents types de réponses immunitaires pour maintenir ou rétablir l’équilibre (Eberl G. 2016).
Il est aidé en cela par les microorganismes symbiotiques, faisant partie intégrante de différents microbiotes, en eubiose, dont celui intestinal. Ce dernier éduque et assure la maintenance de 70% du système immunitaire, donc de l’équilibre de celui-ci (Eberl G. 2010).
A l’inverse, un déséquilibre du système immunitaire peut constituer un facteur de risque ou une conséquence de potentiels phénomènes physiopathologiques.
  • L’Homéostasie immunitaire
L’arsenal immunitaire dispose de différentes lignées de cellules immunitaires caractérisées par l’expression de gènes spécifiques (cytokines, marqueurs de surface cellulaire, facteurs de transcription, etc…) et par certains critères fonctionnels. On distingue par exemple les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ (c’est-à-dire exprimant le marqueur de surface CD8), et les Natural Killers directement impliqués dans la destruction des cellules cibles, et les lymphocytes CD4+ (c’est-à-dire exprimant le marqueur de surface CD4), qui jouent plutôt des rôles effecteurs du type défense, réparation…etc.
Les lymphocytes T CD4+ naïfs vont eux-mêmes se différencier en plusieurs lignées aux fonctions distinctes dans l’organisation du système de défense de l’organisme (pour revue : Fang and Zhu, 2017). On distingue les lymphocytes T auxiliaires (Th pour Thelper : Th1, Th2, Th9, Th17 et Th22) et les lymphocytes T régulateurs (Treg, qui expriment le marqueur de surface CD25). Cette différenciation des lymphocytes T CD4+ est un processus central de la réponse immunitaire adaptative. En effet, l’équilibre entre ces différentes sous populations lymphocytaires est essentiel à l’homéostasie immunitaire et à la défense de l’hôte (pour revue : Zhu et al. 2010). Sa rupture contribue fortement à la survenue des maladies auto-immunes, inflammatoires (Annunziato, 2015 ; Eberl, 2016), d’infections chroniques, (Osborne, 2014 ; Baldridge, 2015), d’allergies et d’asthme (Agache, 2016), et de fibroses touchant de nombreux organes (Gieseck, 2018). Un déficit voire une absence de Treg entraine un syndrome auto-immun systémique (Kim, 2007; Malek, 2002 ; pour revue : Kasper, 2016). De même, un manque en Treg constitue un facteur aggravant pour l’évolution des allergies (pour revue : Palomares, 2010; Sakaguchi, 2010) et des infections chroniques (pour revue : Mittrücker and Kaufmann, 2004).
L’évaluation de ces sous-populations lymphocytaires permet de donner un certain nombre de renseignements sur l’état d’équilibre ou de déséquilibre du système immunitaire :
  • – Aide au diagnostic des infections chroniques asymptomatiques, d’une inflammation chronique, d’un état auto-immun ou immuno-compromis, associé notamment au dosage de la CRP ultrasensible.
  • – Impact des traitements à visée immunitaire.
  • – Perspectives de stratégies immunomodulantes personnalisées.
  • L’Inflammation chronique de bas grade
L’inflammation est un processus immunitaire universel et ubiquitaire en réaction à ce que le système immunitaire identifie comme une agression (de type infectieuse, tumorale, immunologique, chimique, physique). Il existe deux niveaux d’inflammation:
L’inflammation aigue, générant habituellement une défense efficace face à l’agression, suivie d’une résolution (phase de réparation). Les marqueurs traditionnels de l’inflammation aigüe sont l’alpha-1-glycoprotéine acide, l’haptoglobine, l’α1-antitrypsine, et la C-reactive protein (CRP).
L’inflammation chronique dite « de bas grade », qui peut s’étaler sur des années voire la vie durant, qui ne s’accompagne généralement pas d’une résolution. Seuls des marqueurs sensibles sont capables de dépister l’inflammation de bas grade, comme la CRP ultrasensible (CRPus), les cytokines pro-inflammatoires (IFN-y, IL-1β, IL-4, IL-17…), les sous-populations lymphocytaires (Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, voir paragraphe précédent), etc.
L’inflammation chronique de bas grade est délétère pour l’organisme et serait un facteur de risque majeur de mortalité, notamment chez les personnes âgées. Elle joue un rôle actif dans le développement de maladies métaboliques, cardiovasculaires mais aussi de la maladie d’Alzheimer (Candore, 2010). Elle est souvent due à des infections chroniques mais est également associée à des phénomènes tels que l’obésité (Minihane, 2015). En l’occurrence, la différenciation des lymphocytes T en sous-types de Th auxiliaires (acteurs de l’inflammation de bas grade) est directement impactée par le contexte métabolique, reliant ainsi alimentation et immunité.
Le microbiote intestinal joue également un rôle clé dans le développement de l’inflammation chronique de bas grade. Ainsi, la plupart des maladies inflammatoires ne peuvent se développer chez des souris dépourvues de microbiote, utilisées comme modèle d’étude (pour revue : Chassaing and Gewirtz, 2014) La théorie de l’altération du microbiote humain comme facteur causal d’inflammation est étayée par des études épidémiologiques montrant que l’incidence des maladies chroniques inflammatoires et des réactions immunitaires inappropriées est considérablement plus élevée chez les personnes ayant une altération du microbiote (dysbiose) – notamment due aux régimes alimentaires et à la sédentarité liés au mode de vie occidental – par rapport à celles pourvues d’un microbiote « sain » (Villeneuve, 2017). En outre, les dysbioses constituent un terrain favorable aux infections dues à des bactéries pathogènes et à l’installation de leur chronicité.
En résumé, l’inflammation chronique de bas grade, avec tous les effets délétères qu’elle induit, se trouverait au carrefour de facteurs interdépendants tels que les infections chroniques, les dysbioses associées à une diminution de la diversité des bactéries symbiotiques (Garn, 2016) et les troubles métaboliques liés notamment à nos modes de vie « occidentaux ». Ce sont donc de ces facteurs que la médecine doit aujourd’hui tenir compte pour prendre en charge ces contextes inflammatoires, plaçant au centre de la thérapeutique microbiote et alimentation.

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